ไวรัสเอชไอวี (human immunodeficiency virus: HIV) เป็นไวรัสรีโทรไวรัสที่มียีนถูกเข้ารหัสด้วยกรดไรโบนิวคลีอิก (RNA) แทนที่จะเป็นกรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA)
retrovirus แตกต่างจากไวรัสแบบดั้งเดิมในลักษณะที่ติดเชื้อทำซ้ำและทำให้เกิดโรค
เอชไอวีเป็นหนึ่งในไวรัสรีโทรไวรัสของมนุษย์เพียงสองตัวในระดับเดียวกันอีกชนิดหนึ่งคือ human T-lymphotropic virus (HTLV)
ธ นาประสงค์สิน / Getty Images
Retrovirus คืออะไร?
HIV และ HTLV จัดเป็นไวรัส Group IV RNA ของครอบครัวRetroviridae.พวกมันทำงานโดยการใส่สารพันธุกรรมเข้าไปในเซลล์แล้วเปลี่ยนโครงสร้างและหน้าที่ทางพันธุกรรมเพื่อจำลองตัวเอง
เอชไอวีได้รับการจัดประเภทเป็น lentivirus ซึ่งเป็น retrovirus ประเภทหนึ่งที่จับกับโปรตีนเฉพาะที่เรียกว่า CD4
Retroviridaeไวรัสสามารถติดเชื้อสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (รวมทั้งมนุษย์) และนกและเป็นที่ทราบกันดีว่าก่อให้เกิดความผิดปกติของภูมิคุ้มกันบกพร่องและเนื้องอก
ลักษณะเฉพาะที่กำหนดคือเอนไซม์ที่เรียกว่า reverse transcriptase ซึ่งถ่ายทอด RNA เป็น DNA
ภายใต้สถานการณ์ส่วนใหญ่เซลล์จะเปลี่ยน DNA เป็น RNA เพื่อให้สามารถสร้างเป็นโปรตีนต่างๆได้ แต่ในรีโทรไวรัสกระบวนการนี้เกิดขึ้นในทางตรงกันข้าม (ด้วยเหตุนี้จึงเป็นส่วน "ย้อนยุค") โดยที่ RNA ของไวรัสจะเปลี่ยนเป็นดีเอ็นเอ
วิธีการติดเชื้อเอชไอวี
HIV แตกต่างจาก HTLV ตรงที่เป็น deltaretrovirus แม้ว่าทั้งสองจะมีลักษณะเฉพาะด้วยการถอดความแบบย้อนกลับก็ตาม lentiviruses จะทำซ้ำอย่างก้าวร้าวในขณะที่ deltaretroviruses มีการจำลองแบบที่ใช้งานน้อยที่สุดเมื่อมีการติดเชื้อ
เพื่อให้เอชไอวีติดเซลล์อื่น ๆ ในร่างกายจะต้องผ่านวงจรชีวิตเจ็ดขั้นตอน (หรือการจำลองแบบ) ส่งผลให้เซลล์โฮสต์กลายเป็นโรงงานสร้างเอชไอวี นี่คือสิ่งที่เกิดขึ้น:
- การผูกมัด: หลังจากค้นหาและโจมตีเซลล์ CD4 แล้วเชื้อ HIV จะยึดติดกับโมเลกุลบนพื้นผิวของเซลล์ CD4
- ฟิวชั่น: เมื่อเซลล์ถูกมัดเข้าด้วยกันซองของไวรัสเอชไอวีจะหลอมรวมกับเยื่อหุ้มเซลล์ CD4 เพื่อให้เอชไอวีเข้าสู่เซลล์ CD4
- การถอดความแบบย้อนกลับ: หลังจากที่มันเข้าไปในเซลล์ CD4 แล้วเชื้อเอชไอวีจะปล่อยออกมาจากนั้นใช้เอนไซม์ reverse transcriptase เพื่อแปลง RNA เป็น DNA
- การบูรณาการ: การถอดความแบบย้อนกลับทำให้เอชไอวีมีโอกาสที่จะเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ CD4 โดยที่ภายในมันจะปล่อยเอนไซม์อีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าอินทิเกรซซึ่งใช้ในการใส่ดีเอ็นเอของไวรัสลงในดีเอ็นเอของเซลล์โฮสต์
- การจำลองแบบ: ตอนนี้เอชไอวีถูกรวมเข้ากับดีเอ็นเอของเซลล์ CD4 โฮสต์แล้วมันเริ่มใช้เครื่องจักรที่อยู่ภายในเซลล์ CD4 เพื่อสร้างโปรตีนโซ่ยาวซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญสำหรับเอชไอวีมากขึ้น
- การประกอบ: ตอนนี้เอชไอวีอาร์เอ็นเอและโปรตีนเอชไอวีใหม่ที่ผลิตโดยเซลล์ CD4 โฮสต์จะย้ายไปที่พื้นผิวของเซลล์และสร้างเอชไอวีที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ (ไม่ติดเชื้อ)
- รุ่น: เอชไอวีที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งไม่สามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์ CD4 อื่นได้จากนั้นบังคับให้ออกจากเซลล์ CD4 ของโฮสต์ ที่นั่นมันจะปล่อยเอนไซม์ HIV อีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าโปรตีเอสซึ่งจะทำลายโซ่โปรตีนยาวในไวรัสที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ ในการทำเช่นนี้มันจะสร้างไวรัสที่โตเต็มที่และตอนนี้ติดเชื้อซึ่งตอนนี้พร้อมที่จะติดเซลล์ CD4 อื่น ๆ
เป้าหมายสำหรับการบำบัด
ด้วยการทำความเข้าใจกลไกของการจำลองแบบที่อธิบายไว้ข้างต้นนักวิทยาศาสตร์สามารถกำหนดเป้าหมายและปิดกั้นบางขั้นตอนของวงจรชีวิตของเอชไอวีได้
การขัดขวางความสามารถในการทำซ้ำทำให้ประชากรไวรัสถูกยับยั้งให้อยู่ในระดับที่ตรวจไม่พบซึ่งเป็นเป้าหมายของยาต้านไวรัสเอชไอวี
ปัจจุบันยาต้านไวรัสที่ใช้ในการรักษาเอชไอวีมีเก้าประเภทที่แตกต่างกันโดยจัดกลุ่มตามขั้นตอนของวงจรชีวิตที่ปิดกั้น:
ตัวยับยั้งการเข้า / สิ่งที่แนบมา
สิ่งที่พวกเขาทำ: ผูกกับโปรตีนที่ผิวด้านนอกของเอชไอวีป้องกันไม่ให้เอชไอวีเข้าสู่เซลล์ CD4
ยาในกลุ่มนี้: Fostemsavir
สารยับยั้งหลังสิ่งที่แนบมา
สิ่งที่พวกเขาทำ: ปิดกั้นตัวรับ CD4 บนพื้นผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดที่เอชไอวีต้องการเข้าสู่เซลล์
ยาในกลุ่มนี้: Ibalizumab-uiyk
ฟิวชั่นอินฮิบิเตอร์
สิ่งที่พวกเขาทำ: ป้องกันไม่ให้เอชไอวีเข้าสู่เซลล์ CD4 ของระบบภูมิคุ้มกัน
ยาในกลุ่มนี้: Enfuvirtide
CCR5 คู่อริ
สิ่งที่พวกเขาทำ: บล็อกตัวรับแกน CCR5 บนพื้นผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดที่เอชไอวีต้องการเข้าสู่เซลล์
ยาในกลุ่มนี้: Maraviroc
สารยับยั้ง Nucleoside Reverse Transcriptase (NRTIs)
สิ่งที่พวกเขาทำ: บล็อก reverse transcriptase เอนไซม์เอชไอวีจำเป็นต้องทำสำเนาของตัวเอง
ยาในกลุ่มนี้: Abacavir, emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
สิ่งที่พวกเขาทำ: ผูกกับและแก้ไขย้อนกลับ transcriptase เอนไซม์ HIV จำเป็นต้องทำสำเนาของตัวเอง
ยาในกลุ่มนี้: Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine
สารยับยั้งโปรตีเอส (PIs)
สิ่งที่พวกเขาทำ: บล็อกโปรตีเอสเอชไอวีซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เอชไอวีจำเป็นต้องทำสำเนาของตัวเอง
ยาในกลุ่มนี้: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTIs)
สิ่งที่พวกเขาทำ: บล็อกเอชไอวีอินทิเกรซซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เอชไอวีจำเป็นต้องทำสำเนาของตัวเอง
ยาในกลุ่มนี้: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
สารเพิ่มประสิทธิภาพทางเภสัชจลนศาสตร์ ("boosters")
สิ่งที่พวกเขาทำ: ใช้ในการรักษาเอชไอวีเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของยาเอชไอวีที่รวมอยู่ในสูตรการรักษาเอชไอวี
ยาในกลุ่มนี้: Cobicistat
ทำไมไม่มียาต้านไวรัสตัวเดียวที่ทำได้ทุกอย่าง?
เนื่องจากมีความแปรปรวนทางพันธุกรรมสูงในเอชไอวีจึงจำเป็นต้องใช้การรักษาด้วยยาต้านไวรัสร่วมกันเพื่อป้องกันขั้นตอนต่างๆของวงจรชีวิตและรับประกันการปราบปรามที่คงทน จนถึงปัจจุบันยังไม่มียาต้านไวรัสชนิดเดียวที่สามารถทำได้
ความท้าทายและเป้าหมาย
Lentiviruses ทำซ้ำอย่างก้าวร้าวโดยใช้เวลาเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า 0.65 วันในระหว่างการติดเชื้อเฉียบพลัน แต่กระบวนการจำลองแบบนั้นมีแนวโน้มที่จะผิดพลาด สิ่งนี้แปลว่ามีการกลายพันธุ์ในอัตราที่สูงในระหว่างที่เชื้อเอชไอวีหลายสายพันธุ์สามารถพัฒนาในคนได้ภายในวันเดียว
ตัวแปรเหล่านี้จำนวนมากไม่สามารถดำรงอยู่ได้และไม่สามารถดำรงอยู่ได้ คนอื่น ๆ สามารถทำงานได้และก่อให้เกิดความท้าทายในการรักษาและการพัฒนาวัคซีน
ดื้อยา
ความท้าทายที่สำคัญอย่างหนึ่งในการรักษาเอชไอวีอย่างมีประสิทธิภาพคือความสามารถของไวรัสในการกลายพันธุ์และแพร่พันธุ์ในขณะที่คนรับประทานยาต้านไวรัส
สิ่งนี้เรียกว่าการดื้อยาของเอชไอวี (HIVDR) และสามารถลดประสิทธิภาพของตัวเลือกการรักษาในปัจจุบันและเป้าหมายในการลดอุบัติการณ์การติดเชื้อเอชไอวีอัตราการเสียชีวิตและการเจ็บป่วยได้
เอชไอวีประเภทป่า
การดื้อยาของเอชไอวีสามารถเกิดขึ้นได้จากสิ่งที่เรียกว่าเอชไอวีชนิด "ป่า" ซึ่งเป็นตัวแปรสำคัญภายในกลุ่มไวรัสที่ไม่ได้รับการรักษาเนื่องจากสามารถอยู่รอดได้เมื่อสายพันธุ์อื่นไม่สามารถอยู่ได้
ประชากรไวรัสจะเริ่มเปลี่ยนแปลงได้ก็ต่อเมื่อคนเริ่มใช้ยาต้านไวรัส
เนื่องจากเอชไอวีที่ไม่ได้รับการรักษาจะแพร่พันธุ์ได้อย่างรวดเร็วและมักรวมถึงการกลายพันธุ์จึงเป็นไปได้ว่าการกลายพันธุ์อาจก่อตัวขึ้นซึ่งสามารถทำให้เซลล์ของโฮสต์ติดเชื้อและอยู่รอดได้แม้ว่าบุคคลนั้นจะรับประทานยาต้านไวรัสก็ตาม
อาจเป็นไปได้ว่าการกลายพันธุ์ของเชื้อดื้อยาจะกลายเป็นตัวแปรสำคัญและแพร่กระจาย นอกจากนี้การดื้อยาอาจเกิดขึ้นได้เนื่องจากการยึดมั่นในการรักษาที่ไม่ดีซึ่งนำไปสู่การดื้อยาหลายครั้งและความล้มเหลวในการรักษา
บางครั้งเมื่อผู้คนเพิ่งติดเชื้อเอชไอวีพวกเขาจะได้รับเชื้อไวรัสสายพันธุ์ดื้อยาจากผู้ที่ติดเชื้อซึ่งเป็นสิ่งที่เรียกว่าการดื้อยาที่แพร่เชื้อ อาจเป็นไปได้ที่คนที่เพิ่งติดเชื้อจะได้รับการดื้อยาหลายขนานกับยาเอชไอวีหลายประเภท
การรักษาเอชไอวีแบบใหม่ให้การป้องกันการกลายพันธุ์มากขึ้น
ในกรณีที่ยาเอชไอวีรุ่นเก่าบางชนิดเช่น Viramune (nevirapine) และ Sustiva (efavirenz) สามารถพัฒนาความต้านทานต่อเอชไอวีได้ด้วยการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวยาใหม่ ๆ จำเป็นต้องมีการกลายพันธุ์จำนวนมากก่อนที่จะเกิดความล้มเหลว
การพัฒนาวัคซีน
อุปสรรคที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งในการสร้างวัคซีนเอชไอวีที่มีประสิทธิผลอย่างกว้างขวางคือความหลากหลายทางพันธุกรรมและความแปรปรวนของไวรัสเอง แทนที่จะสามารถมุ่งเน้นไปที่เชื้อเอชไอวีสายพันธุ์เดียวนักวิจัยต้องอธิบายถึงข้อเท็จจริงที่ว่าเชื้อเอชไอวีนี้แพร่พันธุ์ได้อย่างรวดเร็ว
วงจรการจำลองเอชไอวี
วงจรการจำลองแบบของเอชไอวีใช้เวลามากกว่า 24 ชั่วโมงเล็กน้อย
และแม้ว่ากระบวนการจำลองแบบจะรวดเร็ว แต่ก็ยังไม่ถูกต้องที่สุด - การสร้างสำเนาที่กลายพันธุ์จำนวนมากในแต่ละครั้งซึ่งจะรวมกันเป็นสายพันธุ์ใหม่เมื่อไวรัสถูกถ่ายทอดระหว่างคนที่แตกต่างกัน
ตัวอย่างเช่นใน HIV-1 (เอชไอวีสายพันธุ์เดียว) มี 13 ชนิดย่อยและชนิดย่อยที่แตกต่างกันซึ่งเชื่อมโยงกันตามภูมิศาสตร์โดยมีการเปลี่ยนแปลง 15% ถึง 20% ภายในชนิดย่อยและการเปลี่ยนแปลงได้ถึง 35% ระหว่างชนิดย่อย
สิ่งนี้ไม่เพียง แต่เป็นความท้าทายในการสร้างวัคซีน แต่ยังเป็นเพราะสายพันธุ์ที่กลายพันธุ์บางสายพันธุ์สามารถต้านทานโรค ART ซึ่งหมายความว่าบางคนมีการกลายพันธุ์ของไวรัสที่ก้าวร้าวมากขึ้น
ความท้าทายอีกประการหนึ่งในการพัฒนาวัคซีนคือสิ่งที่เรียกว่าแหล่งกักเก็บแฝงซึ่งเกิดขึ้นในระยะแรกสุดของการติดเชื้อเอชไอวีและสามารถ "ซ่อน" ไวรัสจากการตรวจหาภูมิคุ้มกันได้อย่างมีประสิทธิภาพรวมทั้งผลของ ART
ซึ่งหมายความว่าหากหยุดการรักษาไปแล้วเซลล์ที่ติดเชื้อแอบแฝงสามารถเปิดใช้งานได้อีกครั้งทำให้เซลล์เริ่มสร้างเอชไอวีอีกครั้ง
แม้ว่า ART สามารถยับยั้งระดับเอชไอวี แต่ก็ไม่สามารถกำจัดแหล่งกักเก็บเอชไอวีแฝงได้ซึ่งหมายความว่า ART ไม่สามารถรักษาการติดเชื้อเอชไอวีได้
ความท้าทายของแหล่งกักเก็บเอชไอวีแฝง
จนกว่านักวิทยาศาสตร์จะสามารถ“ ล้าง” แหล่งกักเก็บเอชไอวีที่แฝงอยู่ได้ก็ไม่น่าเป็นไปได้ที่วัคซีนหรือวิธีการรักษาใด ๆ จะสามารถกำจัดไวรัสได้อย่างสมบูรณ์
นอกจากนี้ยังมีความท้าทายของภูมิคุ้มกันที่อ่อนเพลียซึ่งมาพร้อมกับการติดเชื้อเอชไอวีในระยะยาว นี่คือการสูญเสียความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการรับรู้ไวรัสอย่างค่อยเป็นค่อยไปและเริ่มการตอบสนองที่เหมาะสม
วัคซีนเอชไอวีทุกชนิดการรักษาโรคเอดส์หรือการรักษาอื่น ๆ จะต้องสร้างขึ้นโดยคำนึงถึงความอ่อนเพลียของภูมิคุ้มกันค้นหาวิธีแก้ไขและชดเชยความสามารถที่ลดลงของระบบภูมิคุ้มกันของบุคคลเมื่อเวลาผ่านไป
ความก้าวหน้าในการวิจัยวัคซีนเอชไอวี
อย่างไรก็ตามมีความก้าวหน้าในการวิจัยวัคซีนรวมถึงกลยุทธ์การทดลองที่เรียกว่า "kick-and-kill" หวังเป็นอย่างยิ่งว่าการใช้สารช่วยย้อนเวลาแฝงร่วมกับวัคซีน (หรือสารฆ่าเชื้ออื่น ๆ ) จะประสบความสำเร็จได้ด้วยกลยุทธ์การทดลองเชิงการรักษาที่เรียกว่า "เตะแล้วฆ่า" (a.k.a. "shock-and-kill")
โดยพื้นฐานแล้วมันเป็นกระบวนการสองขั้นตอน:
- ประการแรกยาที่เรียกว่า latency-reverseing agents ถูกใช้เพื่อเปิดใช้งานอีกครั้งที่เอชไอวีแฝงที่ซ่อนอยู่ในเซลล์ภูมิคุ้มกัน (ส่วน "เตะ" หรือ "ช็อก")
- จากนั้นเมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันถูกกระตุ้นใหม่ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายหรือยาต้านเอชไอวีสามารถกำหนดเป้าหมายและฆ่าเซลล์ที่เปิดใช้งานใหม่ได้
น่าเสียดายที่ตัวแทนการย้อนกลับเวลาแฝงเพียงอย่างเดียวไม่สามารถลดขนาดของแหล่งกักเก็บไวรัสได้
นอกจากนี้รูปแบบวัคซีนที่มีแนวโน้มมากที่สุดในปัจจุบันยังเกี่ยวข้องกับแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง (bNAbs) ซึ่งเป็นแอนติบอดีชนิดหายากที่สามารถกำหนดเป้าหมายไปยังสายพันธุ์ของเอชไอวีส่วนใหญ่ได้
BNAbs ถูกค้นพบครั้งแรกในผู้ควบคุมระดับสูงของเอชไอวีหลายคนซึ่งดูเหมือนว่าจะมีความสามารถในการยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสโดยไม่ใช้ยา ART และไม่แสดงหลักฐานการลุกลามของโรค แอนติบอดีพิเศษเหล่านี้บางตัวเช่น VRC01 สามารถต่อต้านเชื้อเอชไอวีได้มากกว่า 95%
ปัจจุบันนักวิจัยด้านวัคซีนพยายามกระตุ้นการสร้าง bNAbs
การศึกษาเกี่ยวกับลิงในปี 2019 แสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญา หลังจากได้รับวัคซีนเอชไอวีเพียงครั้งเดียวลิง 6 ใน 12 ตัวในการทดลองได้พัฒนาแอนติบอดีที่ช่วยชะลอการติดเชื้อได้อย่างมีนัยสำคัญและในสองกรณี - แม้กระทั่งป้องกันได้
วิธีนี้ยังอยู่ในขั้นเริ่มต้นของการทดลองในมนุษย์แม้ว่าในเดือนมีนาคม 2020 จะมีการประกาศว่าเป็นครั้งแรกที่นักวิทยาศาสตร์สามารถคิดค้นวัคซีนที่กระตุ้นให้เซลล์ของมนุษย์สร้าง bNAbs ได้
นี่เป็นการพัฒนาที่น่าทึ่งหลังจากการศึกษาที่ผ่านมาหลายปีซึ่งจนถึงจุดนี้ได้รับการขัดขวางจากการขาดการตอบสนอง bNAb ที่มีประสิทธิภาพหรือเฉพาะเจาะจง
ผู้ติดเชื้อเอชไอวีในยีนบำบัด
ขณะนี้มีการสำรวจเอชไอวีที่ไม่ได้ใช้งานแล้วว่าเป็นระบบนำส่งที่มีศักยภาพในการรักษาโรคอื่น ๆ ได้แก่ :
- มะเร็งเม็ดเลือดขาว
- ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องรวมอย่างรุนแรง (SCID)
- leukodystrophy metachromatic
ด้วยการเปลี่ยนเอชไอวีให้เป็น "เวกเตอร์" ที่ไม่ติดเชื้อนักวิทยาศาสตร์เชื่อว่าพวกเขาสามารถใช้ไวรัสเพื่อส่งรหัสพันธุกรรมไปยังเซลล์ที่เอชไอวีติดเชื้อได้
คำจาก Verywell
ด้วยการทำความเข้าใจวิธีการทำงานของไวรัสรีโทรไวรัสให้ดีขึ้นนักวิทยาศาสตร์จึงสามารถพัฒนายาใหม่ ๆ ได้
แต่ถึงแม้ว่าตอนนี้จะมีทางเลือกในการรักษาที่ไม่เคยมีมาก่อน แต่โอกาสที่ดีที่สุดในการมีชีวิตที่ยืนยาวและมีสุขภาพดีกับเอชไอวีก็มาจากการได้รับการวินิจฉัยโดยเร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ผ่านการทดสอบตามปกติ
การวินิจฉัยล่วงหน้าหมายถึงการเข้าถึงการรักษาก่อนหน้านี้โดยไม่ต้องพูดถึงการลดความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวีและอายุขัยที่เพิ่มขึ้น
.jpg)
