Arsenic trioxide หรือที่เรียกว่า ATO หรือ trisenox เป็นยาต้านมะเร็งชนิดย่อยของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ที่เรียกว่ามะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน promyelocytic หรือ APL ชนิดย่อยของมะเร็งเม็ดเลือดขาวนี้เรียกอีกอย่างว่า“ ชนิดย่อย M3” ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน
ผลการใช้ ATO ในการรักษาผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่ามี APL ที่มีความเสี่ยงต่ำถึงระดับกลางนั้นดีมาก ความสำเร็จเหล่านี้ยังกระตุ้นการวิจัยทางวิทยาศาสตร์เพื่อตรวจสอบการใช้ ATO ในมะเร็งหลายชนิดนอกเหนือจาก APL รวมถึงมะเร็งที่ไม่ใช่มะเร็งเม็ดเลือดขาวเช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายและเนื้องอกในสมอง glioblastoma multiforme
ATO มักใช้ร่วมกับกรดเรติโนอิกแบบ all-trans (ATRA) ซึ่งเป็นสารเรตินอยด์ที่ใช้ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน สารประกอบเรตินอยด์สามารถจับตัวรับบนเซลล์เพื่อให้มีการกระทำที่สำคัญต่อวงจรชีวิตของเซลล์ การรวมกันของ ATRA ร่วมกับ ATO แสดงให้เห็นว่าเหนือกว่า ATRA ร่วมกับเคมีบำบัดในการรักษาผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงมาตรฐานด้วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด promyelocytic เฉียบพลัน (APL) ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่
รูปภาพ Ariel Skelley / Getty
ATO ทำงานอย่างไร?
กลไกการออกฤทธิ์ของ ATO ยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
ในการศึกษาในห้องปฏิบัติการเกี่ยวกับเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด promyelocytic ของมนุษย์ ATO ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะของเซลล์และการแตกของ DNA ซึ่งทั้งสองอย่างนี้บ่งบอกถึงกระบวนการที่เรียกว่า apoptosis หรือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้
ATO ยังก่อให้เกิดความเสียหายต่อโปรตีนฟิวชันที่สร้างโดยเซลล์ promyelocytic เหล่านี้เรียกว่า Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha) โปรตีนฟิวชั่นคือโปรตีนที่สร้างขึ้นจากการรวมกันของยีนตั้งแต่สองยีนขึ้นไปซึ่งเดิมมีรหัสสำหรับโปรตีนแยก
ATO สำหรับ APL
ATO ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันหรือ APL ในบางกรณีดังต่อไปนี้:
- APL ที่มีความเสี่ยงต่ำถึงระดับกลางที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยโดยใช้ ATO ร่วมกับกรด all-trans-retinoic หรือ ATRA
- APL Relapsed / refractory ในคนที่การรักษาก่อนหน้านี้รวมถึง retinoid และเคมีบำบัดในกรณีที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมบางอย่างในเซลล์มะเร็ง - การเคลื่อนย้าย t (15; 17) และ / หรือการปรากฏตัวของมะเร็งเม็ดเลือดขาว pro-myelocytic / retinoic-acid -receptor-alpha (PML / RAR-alpha) ยีน
จำนวนเม็ดเลือดขาวของบุคคล (WBC) ในการนำเสนอหรือในช่วงเวลาของการประเมินและวินิจฉัยเบื้องต้นของ APL มักใช้เพื่อสร้างกลุ่มเสี่ยง APL เหล่านี้โดยใช้หมวดหมู่ต่อไปนี้:
- APL ที่มีความเสี่ยงต่ำหรือระดับกลาง = จำนวน WBC เริ่มต้น≤ 10,000 / microL;
- APL ที่มีความเสี่ยงสูง = จำนวน WBC เริ่มต้น> 10,000 / microL
ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ ATO ในเด็กอายุไม่เกิน 17 ปียังไม่ได้รับการยอมรับ ไม่มีข้อมูลสำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปีและข้อมูลมี จำกัด ในเด็กโต: ในการวิเคราะห์หนึ่งรายผู้ป่วยอายุต่ำกว่า 18 ปี 7 ราย (ช่วง 5 ถึง 16 ปี) ได้รับการรักษาด้วย ATO ในขนาดที่แนะนำ 0.15 มก. / กก. / วันและผู้ป่วย 5 รายได้รับการตอบสนองที่สมบูรณ์
ยังไม่ได้ตรวจสอบอัตราการตอบสนองของชนิดย่อย AML อื่น ๆ ต่อ ATO การศึกษากับ ATO กำลังดำเนินอยู่และในอนาคตอาจมีการใช้งานเพิ่มเติมหลายอย่างสำหรับสารนี้ในการรักษามะเร็ง
ATO + ATRA เป็นการบำบัดด้วยการเหนี่ยวนำ
การรักษา APL แตกต่างจาก AML ประเภทอื่น ๆ ขั้นตอนแรกของการรักษาหรือที่เรียกว่าการเหนี่ยวนำมีจุดมุ่งหมายเพื่อให้เกิดการบรรเทาทุกข์และเกี่ยวข้องกับการบังคับให้เซลล์ที่ผิดปกติของ APL ซึ่งเป็นเซลล์โปรไมเอโลไซต์เติบโตขึ้นเป็นเซลล์ปกติมากขึ้น
All-trans-retinoic acid หรือ ATRA เป็นยาที่ไม่ใช่เคมีบำบัดซึ่งมักใช้ในการเหนี่ยวนำเนื่องจากจะบังคับให้ promyelocytes ที่เป็นมะเร็งเติบโตเป็นนิวโทรฟิล เป็นสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับวิตามินเอ ATRA เพียงอย่างเดียวโดยทั่วไปไม่เพียงพอที่จะทำงานในการกระตุ้นให้เกิดการให้อภัยนั่นคือการลดลงด้วย ATRA เพียงอย่างเดียวมักจะมีอายุสั้นและคงอยู่เพียงไม่กี่เดือน .
ดังนั้นโดยทั่วไปแล้ว ATRA จะรวมกับสารอื่น ๆ เพื่อกระตุ้นให้เกิดการให้อภัยในผู้ที่มี APL ATRA ร่วมกับเคมีบำบัดที่ใช้แอนทราไซคลินเป็นการรักษามาตรฐานที่มีประสบการณ์ทางคลินิกที่กว้างขวางที่สุดและมีข้อมูลจำนวนมากที่สุด
อย่างไรก็ตามมีความน่าสนใจเล็กน้อยในการใช้ ATO (ถ้ามี) กับ ATRA แทนคีโมที่ใช้แอนทราไซคลินแบบมาตรฐาน ในขั้นต้นสิ่งนี้ถูกมองว่าเป็นทางเลือกสำหรับผู้ที่ไม่สามารถทนต่อยาเคมีบำบัดที่ใช้แอนทราไซคลินได้ อย่างไรก็ตามข้อมูลการทดลองทางคลินิกเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าการรวมกันของ ATRA + ATO อาจให้ผลลัพธ์ที่ดีพอ ๆ กันหากไม่เหนือกว่าสูตรมาตรฐานที่รวม ATRA กับเคมีบำบัดในประเภทผู้ป่วยที่เหมาะสม
ข้อมูล ATRA + ATO ส่วนใหญ่มาจากการศึกษาที่ผู้คนมี APL ที่มีความเสี่ยงต่ำและ APL ที่มีความเสี่ยงระดับกลาง มีข้อมูลน้อยกว่าเกี่ยวกับวิธีที่ ATRA + ATO อาจเปรียบเทียบกับ ATRA + chemo ในผู้ป่วยที่มี APL ที่มีความเสี่ยงสูง
การบำบัดแบบรวม
เช่นเดียวกับ AML ประเภทอื่น ๆ ผู้ป่วยที่มี APL จะได้รับการรักษาเพิ่มเติมหลังจากที่ได้รับการเหนี่ยวนำเบื้องต้นเสร็จสิ้นแล้วและการรักษาในภายหลังนี้เรียกว่าการบำบัดแบบรวม
สูตรยาเฉพาะที่ใช้ขึ้นอยู่กับบางส่วนของการรักษาที่ได้รับเป็นการบำบัดด้วยการเหนี่ยวนำ ตัวอย่างของการบำบัดแบบรวมมีดังต่อไปนี้:
- Anthracycline + ATRA เป็นเวลาสองสามรอบ (อาจใช้แอนทราไซคลินที่แตกต่างกันในรอบที่ต่างกัน)
- Anthracycline + cytarabine อย่างน้อย 2 รอบ
- ATO เป็นเวลา 2 รอบในช่วงเวลาประมาณ 75 วันจากนั้น ATRA + anthracycline เป็นเวลา 2 รอบ
- ATRA บวก ATO เป็นเวลาหลายรอบ
การบำรุงรักษา
สำหรับผู้ป่วยบางรายที่มี APL การรวมอาจตามด้วยการรักษาด้วยการบำรุงรักษาด้วย ATRA เป็นเวลาอย่างน้อยหนึ่งปี บางครั้งให้ยาคีโม 6-mercaptopurine (6-MP) และ methotrexate ในปริมาณต่ำเช่นกัน
ATO สำหรับโรคอื่น ๆ - การวิจัยเบื้องต้น
ความสำเร็จของ ATO ในการรักษา APL ได้กระตุ้นให้เกิดความสนใจทางวิทยาศาสตร์ในบทบาทที่เป็นไปได้ของ ATO ในการรักษามะเร็งอื่น ๆ
ในหลาย ๆ กรณีงานวิจัยนี้เป็นงานวิจัยเบื้องต้นบางครั้ง จำกัด เฉพาะ "หลอดทดลองและการศึกษาในสัตว์ทดลอง" อย่างไรก็ตามข้อเท็จจริงที่ว่า ATO กำลังถูกสำรวจในสถานที่เกิดโรคที่แตกต่างกันและการตั้งค่าต่างๆนั้นเป็นสิ่งที่น่าทึ่งในตัวมันเอง
ตัวอย่างทิศทางการวิจัยที่แตกต่างกันดังต่อไปนี้
การแพร่กระจายของปอดจากมะเร็งลำไส้ใหญ่
Adoptive T-cell therapy เป็นการรักษาที่ใช้เพื่อช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันต่อสู้กับมะเร็งและโรคอื่น ๆ เซลล์ T จะถูกรวบรวมจากผู้ป่วยและปลูกในห้องปฏิบัติการเพื่อเพิ่มโอกาสในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ประสบความสำเร็จจากนั้นจึงนำกลับไปที่ผู้ป่วยเพื่อต่อสู้กับมะเร็ง
ในการศึกษาสัตว์โดย Wang และเพื่อนร่วมงานที่ตีพิมพ์ในOncotargetATO ร่วมกับเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์มีผลเสริมฤทธิ์กันและเวลาการอยู่รอดที่ยาวนานขึ้นในรูปแบบการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ในปอด Wang และนักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าความสำเร็จของการบำบัดด้วย T-cell ที่ได้รับการยอมรับมักเกิดจากการลดลงของ T cells ตามกฎข้อบังคับและ ATO อาจมีผลในเชิงบวกจากการทำให้เซลล์เหล่านี้หมดไป
การแพร่กระจายของปอดจากมะเร็งตับ
จากความสำเร็จของ ATO ใน APL นักวิจัยสงสัยว่า ATO อาจมีผลคล้ายกันในมะเร็งตับหรือไม่ การฉีดยา ATO แสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในมะเร็งตับได้ตามรายงานของ Lu และเพื่อนร่วมงาน
นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า ATO เป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาการแพร่กระจายของปอดจากมะเร็งตับด้วยอาการปวดจากมะเร็งที่เกี่ยวข้อง Lu และเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่าการศึกษาแสดงให้เห็นว่า ATO สามารถยับยั้งการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งตับโดยการยับยั้งโปรตีนที่เรียกว่า RhoC และ RhoC และ "ลูกพี่ลูกน้อง - โมเลกุล" ezrin อาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการต่อต้านการทำงานของเนื้องอกของ ATO .
ดังนั้นจึงมุ่งศึกษากลไกการยับยั้งเซลล์มะเร็งตับระยะแพร่กระจายโดย ATO พวกเขาใช้รูปแบบการแสดงออกของ ezrin ก่อนและหลังการรักษาด้วย ATO เป็นหน้าต่างในการสังเกตและพบว่าการรักษาด้วย ATO สามารถลดการแสดงออกของ ezrin ในมะเร็งตับได้อย่างมีนัยสำคัญ
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme หรือ GBM เป็นเนื้องอกในสมองที่เติบโตอย่างรวดเร็วและลุกลาม นี่คือมะเร็งชนิดที่คร่าชีวิตของ Ted Kennedy และเป็นมะเร็งที่วุฒิสมาชิก John McCain ได้รับการวินิจฉัยในปี 2560
มีรายงานว่าสารหนูไตรออกไซด์สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่เป็นของแข็งหลายชนิดรวมทั้ง GBM ในขนาดที่ปลอดภัยทางการแพทย์ (1–2 μM) โยชิมูระและเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่าอาร์เซนิกไตรออกไซด์ที่มีความเข้มข้นต่ำ (2 μM) อาจทำให้เซลล์ GBM แตกต่างกันและอาจเพิ่มผลของการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งอื่น ๆ เมื่อใช้ร่วมกันในการศึกษาด้วยเมาส์และหวังว่านี่อาจเป็นโอกาสใหม่ ๆ สำหรับการบำบัด GBM ในอนาคต
โรคกระดูกพรุน
Osteosarcoma เป็นมะเร็งกระดูกที่พบบ่อยและอัตราการรักษาไม่ได้ขยับมากนักในช่วง 25 ถึง 30 ปีที่ผ่านมา
กระบวนการที่เรียกว่า autophagy หมายถึงไลโซโซมของเซลล์ของคุณที่ย่อยสลายและกำจัดการรวมตัวของโปรตีนและออร์แกเนลล์ที่เสียหายโดยพื้นฐานแล้วคือการทิ้งถังขยะเพื่อให้ไซโทพลาซึมของเซลล์สะอาด
Autophagy modulation ถือเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพสำหรับ osteosarcoma และการศึกษาก่อนหน้านี้ระบุว่า ATO มีฤทธิ์ต่อต้านสารก่อมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญ
Wu และเพื่อนร่วมงานเพิ่งแสดงให้เห็นว่า ATO เพิ่มกิจกรรม autophagy ในเซลล์ osteosarcoma ของมนุษย์ทดลอง (เซลล์สาย MG-63) ที่น่าสนใจคือการปิดกั้น autophagy (โดยใช้ยาหรือพันธุวิศวกรรม)ลดลงการตายของเซลล์ที่เกิดจาก ATO ซึ่งบ่งชี้ว่า ATO กระตุ้นการตายของเซลล์อัตโนมัติในเซลล์ MG-63
Wu และเพื่อนร่วมงานสรุปว่า“ เมื่อรวมกันแล้วข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า ATO ก่อให้เกิดการตายของเซลล์ osteosarcoma ผ่านการกระตุ้นให้เกิด autophagy มากเกินไปซึ่งเป็นสื่อกลางผ่านทาง ROS-TFEB การศึกษาในปัจจุบันให้กลไกการต่อต้านเนื้องอกใหม่ของการรักษาด้วย ATO ใน osteosarcoma”
คำจาก Verywell
ในช่วงสามสิบปีที่ผ่านมา APL ได้เปลี่ยนจากโรคที่มีอันตรายร้ายแรงไปสู่โรคที่สามารถรักษาได้อย่างหายขาด กลยุทธ์การรักษาด้วย ATRA เคมีบำบัดและล่าสุด ATO ถือเป็นเครื่องมือสำคัญในความก้าวหน้าเหล่านี้
ด้วยความก้าวหน้าเหล่านี้ยังคงมี“ ดินแดนที่ไม่มั่นคง” อยู่บ้าง ความปลอดภัยในระยะยาวและประสิทธิภาพของ ATO สามารถพิจารณาได้ที่นี่แม้ว่าข้อมูลระยะยาวที่มีรายงาน ATO + ATRA จะอยู่ในเกณฑ์ดีก็ตาม พื้นที่ที่ไม่มั่นคงอีกแห่งหนึ่งอาจเป็นวิธีการบำรุงรักษาที่ต้องการในยุคของ ATRA / ATO
