การตรวจสอบสมมติฐานคอเลสเตอรอล

แพทย์โรคหัวใจและผู้เชี่ยวชาญด้านไขมันส่วนใหญ่สมัครรับ "สมมติฐานเรื่องคอเลสเตอรอล" มานานแล้ว สมมติฐานของคอเลสเตอรอลกล่าวง่ายๆก็คือระดับคอเลสเตอรอลในเลือดที่สูงขึ้นเป็นสาเหตุโดยตรงของหลอดเลือด ดังนั้นการดำเนินการเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอล LDL ของเราจึงเป็นขั้นตอนสำคัญในการลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ

เป็นเวลาหลายทศวรรษที่ผู้เชี่ยวชาญเรียกร้องให้เราปรับเปลี่ยนอาหารของเราด้วยวิธีที่ออกแบบมาเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลของเราและ บริษัท ยาได้ใช้เงินหลายพันล้านดอลลาร์ในการพัฒนายาเพื่อลดคอเลสเตอรอล สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลไม่เพียง แต่ฝังแน่นในหมู่แพทย์และกลุ่มอุตสาหกรรมการแพทย์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงประชากรจำนวนมากด้วย

ดังนั้นจึงอาจเป็นเรื่องน่าประหลาดใจที่ได้ยินว่าผู้เชี่ยวชาญด้านไขมันและแพทย์โรคหัวใจหลายคนกำลังตั้งคำถามว่าสมมติฐานคอเลสเตอรอลนั้นเป็นจริงหรือไม่ ในขณะที่การถกเถียงกันในหมู่ผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับสมมติฐานคอเลสเตอรอลส่วนใหญ่เกิดขึ้นเบื้องหลังและไม่ได้อยู่ในพื้นที่สาธารณะ แต่ก็ไม่ได้ลดทอนความเข้มแข็งและความหลงใหลในการโต้แย้ง ดังนั้นแม้จะมีการประกาศสาธารณะของผู้เชี่ยวชาญที่มีชื่อเสียงบางคน แต่สมมติฐานเรื่องคอเลสเตอรอลก็ไม่ได้เป็น

สมมติฐานคอเลสเตอรอล

สมมติฐานของคอเลสเตอรอลตั้งอยู่บนข้อสังเกตที่สำคัญสองประการ ประการแรกนักพยาธิวิทยาแสดงให้เห็นเมื่อนานมาแล้วว่าการสะสมของคอเลสเตอรอลเป็นองค์ประกอบหลักของโล่ atherosclerotic ประการที่สองการศึกษาทางระบาดวิทยาโดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษา Framingham Heart Study แสดงให้เห็นว่าคนที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดตามมาอย่างมีนัยสำคัญ

จากนั้นในปี 1990 การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มแสดงให้เห็นว่ากลุ่มคนที่เลือกระดับคอเลสเตอรอลสูงได้รับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดีขึ้นเมื่อระดับคอเลสเตอรอลในเลือดลดลงเมื่อใช้ยากลุ่มสแตติน สำหรับผู้เชี่ยวชาญหลายคนการทดลองเหล่านี้ได้พิสูจน์สมมติฐานของคอเลสเตอรอลครั้งแล้วครั้งเล่า

คำถามใหม่เกี่ยวกับสมมติฐานคอเลสเตอรอล

อย่างไรก็ตามในช่วงหลายปีที่ผ่านมามีการตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลให้กลายเป็นคำถามที่ร้ายแรง ในขณะที่การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มหลายครั้งกับยากลุ่มสแตตินยังคงให้การสนับสนุนอย่างมากต่อสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอล แต่การทดลองลดคอเลสเตอรอลอื่น ๆ อีกมากมายโดยใช้ยาอื่นที่ไม่ใช่ยากลุ่มสแตตินเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลก็ไม่สามารถแสดงประโยชน์ทางคลินิกได้

ปัญหาคือถ้าสมมติฐานเรื่องคอเลสเตอรอลเป็นจริงก็ไม่ควรสำคัญว่าจะใช้ยาตัวใดในการลดคอเลสเตอรอล วิธีใด ๆ ในการลดคอเลสเตอรอลควรปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิก

แต่นั่นไม่ใช่สิ่งที่เคยเห็น การศึกษาที่ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญและลดลงอย่างมีนัยสำคัญด้วยไนอาซินเอเซทิมิเบะสารกักเก็บกรดน้ำดีไฟเบรตสารยับยั้ง CETP การบำบัดทดแทนฮอร์โมนในสตรีหลังหมดประจำเดือนและอาหารที่มีไขมันต่ำโดยทั่วไปมีไม่ สามารถแสดงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดที่ดีขึ้น อันที่จริงในการทดลองเหล่านี้พบว่าผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดแย่ลงอย่างมากเมื่อได้รับการรักษาแม้ว่าระดับคอเลสเตอรอลจะดีขึ้นก็ตาม

ในฐานะที่เป็นบทสรุปทั่วไปของร่างกายของการทดลองลดคอเลสเตอรอลที่ดำเนินการจนถึงตอนนี้มีความเป็นธรรมที่จะกล่าวได้ว่าการลดระดับคอเลสเตอรอลด้วยสแตตินดูเหมือนจะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดได้ แต่การลดลงด้วยการแทรกแซงอื่น ๆ ไม่ได้ ผลลัพธ์นี้ชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าประโยชน์ของการลดคอเลสเตอรอลที่ได้รับจากการรักษาด้วยสแตตินนั้นมีความเฉพาะเจาะจงกับสแตตินเองและไม่สามารถอธิบายได้ทั้งหมดโดยการลดคอเลสเตอรอล LDL ด้วยเหตุนี้สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลอย่างน้อยก็ในรูปแบบคลาสสิกจึงมีข้อสงสัยอย่างมาก

ความสงสัยที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลกลายเป็นที่สาธารณะอย่างมากในปี 2013 โดยมีการตีพิมพ์แนวทางใหม่เกี่ยวกับการรักษาคอเลสเตอรอล ในช่วงเวลาสำคัญกับแนวทางคอเลสเตอรอลก่อนหน้านี้เวอร์ชัน 2013 ได้ละทิ้งคำแนะนำในการลดคอเลสเตอรอล LDL ให้อยู่ในระดับเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง แต่แนวทางนี้มุ่งเน้นไปที่การตัดสินใจว่าคนใดควรได้รับการรักษาด้วยยาสแตติน ในความเป็นจริงสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่คำแนะนำเหล่านี้โดยทั่วไปไม่แนะนำให้ใช้ยาที่ไม่ใช่สแตตินเพื่อลดคอเลสเตอรอล อย่างน้อยที่สุดแนวทางเหล่านี้ได้ละทิ้งสมมติฐานคอเลสเตอรอลแบบคลาสสิกและทำให้เกิดการโต้เถียงอย่างมากในชุมชนโรคหัวใจ

กรณีของการละทิ้งสมมติฐานคอเลสเตอรอลโดยสิ้นเชิง

กรณีของการประกาศสมมติฐานของคอเลสเตอรอลที่ตายไปแล้วจะเป็นเช่นนี้: หากคอเลสเตอรอลที่มี LDL สูงเป็นสาเหตุโดยตรงของหลอดเลือดดังนั้นการลดระดับคอเลสเตอรอลด้วยวิธีใด ๆ ก็ควรจะช่วยให้ผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดดีขึ้น แต่หลังจากผลการทดลองทางคลินิกลดคอเลสเตอรอลโดยใช้สารลดคอเลสเตอรอลหลายชนิดผลลัพธ์ที่คาดหวังนี้ไม่ได้เป็นอย่างที่เห็น ดังนั้นสมมติฐานคอเลสเตอรอลจะต้องผิด

Statins เป็นตัวแทนของกรณีพิเศษในการบำบัดลดคอเลสเตอรอล สแตตินมีผลหลายอย่างต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนอกเหนือจากการลดระดับคอเลสเตอรอลและผลกระทบอื่น ๆ (ซึ่งนำมารวมกันในการทำให้โล่ atherosclerotic คงที่) สามารถอธิบายประโยชน์ทางคลินิกที่แท้จริงของพวกเขาได้มากหากไม่มากที่สุด ยาที่ช่วยลดคอเลสเตอรอลโดยไม่ต้องมีลักษณะการคงตัวของคราบจุลินทรีย์เหล่านี้ดูเหมือนจะไม่ส่งผลให้เกิดประโยชน์เช่นนี้ ดังนั้นจึงมีเหตุผลที่จะตั้งสมมติฐานว่า statins ไม่ได้ช่วยเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยการลดระดับคอเลสเตอรอล แต่อาจทำเช่นนั้นโดยใช้ผลกระทบอื่น ๆ ที่ไม่ใช่คอเลสเตอรอล

แพทย์จำนวนมากและผู้เชี่ยวชาญด้านคอเลสเตอรอลจำนวนพอสมควรดูเหมือนจะพร้อมที่จะยอมรับแนวความคิดนี้และละทิ้งสมมติฐานเรื่องคอเลสเตอรอลโดยสิ้นเชิง

กรณีสำหรับการแก้ไขสมมติฐานคอเลสเตอรอล

ผู้เชี่ยวชาญคนอื่น ๆ ซึ่งน่าจะเป็นส่วนใหญ่ - ยังคงไม่เห็นด้วยอย่างยิ่งกับแนวคิดที่ว่าระดับคอเลสเตอรอลนั้นไม่สำคัญ พวกเขามีมุมมองนี้เนื่องจากความจริงง่ายๆที่ว่าไม่ว่าคุณจะตัดมันอย่างไรเมื่อพูดถึงโรคหัวใจและหลอดเลือด atherosclerotic คอเลสเตอรอลก็มีความสำคัญ

โล่ Atherosclerotic เต็มไปด้วยคอเลสเตอรอล นอกจากนี้เรายังมีหลักฐานที่ชัดเจนว่าคอเลสเตอรอลที่อยู่ในโล่นั้นถูกส่งไปที่นั่นโดยอนุภาคของ LDL นอกจากนี้อย่างน้อยก็มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่าเมื่อคุณลด LDL คอเลสเตอรอลในเลือดให้อยู่ในระดับต่ำมากคุณยังสามารถเริ่มย้อนกลับกระบวนการ atherosclerotic และทำให้โล่หดตัวได้ จากหลักฐานแนวนี้ดูเหมือนว่าก่อนวัยอันควรที่จะยืนยันว่าระดับคอเลสเตอรอลไม่สำคัญ

แม้ว่าจะต้องมีการแก้ไขสมมติฐานคอเลสเตอรอลเดิมอย่างชัดเจน แต่นั่นเป็นลักษณะของสมมติฐาน สมมติฐานไม่ใช่อะไรมากไปกว่ารูปแบบการทำงาน เมื่อคุณเรียนรู้เพิ่มเติมคุณจะเปลี่ยนโมเดล ด้วยเหตุนี้จึงถึงเวลาที่จะต้องแก้ไขสมมติฐานคอเลสเตอรอลโดยไม่ละทิ้ง

แก้ไขเพื่ออะไร?

ดูเหมือนว่าคอเลสเตอรอลมีความสำคัญในการสร้างโล่ atherosclerotic ดูเหมือนชัดเจนว่าในขณะที่ LDL คอเลสเตอรอลที่เพิ่มขึ้นในเลือดมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเสี่ยงของหลอดเลือด แต่ก็มีเรื่องราวมากกว่าระดับเลือด

เหตุใดคนบางคนที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงถึงไม่เคยเป็นโรคหลอดเลือดตีบอย่างมีนัยสำคัญ เหตุใดคนบางคนที่มีระดับคอเลสเตอรอล“ ปกติ” LDL จึงมีโล่ atherosclerotic ที่เต็มไปด้วยคอเลสเตอรอล เหตุใดการลดระดับ LDL คอเลสเตอรอลด้วยยาตัวเดียวจึงช่วยเพิ่มผลลัพธ์ในขณะที่การลดระดับ LDL ด้วยยาอื่นไม่ได้

ปัจจุบันเป็นที่ชัดเจนแล้วว่าไม่ใช่แค่ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดเพียงอย่างเดียวที่มีความสำคัญ แต่ยังเป็นชนิดและพฤติกรรมของอนุภาคไลโปโปรตีนที่เป็นพาหะของคอเลสเตอรอลด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งมันเป็นอย่างไรและเมื่ออนุภาคไลโปโปรตีนต่างๆทำปฏิกิริยากับเอนโดทีเลียมของหลอดเลือดเพื่อส่งเสริม (หรือชะลอ) การสร้างคราบจุลินทรีย์ ตัวอย่างเช่นตอนนี้เรารู้แล้วว่าอนุภาคของคอเลสเตอรอล LDL มี "รสชาติ" ที่แตกต่างกัน บางชนิดเป็นอนุภาคขนาดเล็กหนาแน่นและบางส่วนเป็นอนุภาคขนาดใหญ่ "ฟูฟ่อง" ซึ่งเดิมมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดหลอดเลือดมากกว่าอย่างหลัง นอกจากนี้อนุภาคของ LDL ที่กลายเป็นออกซิไดซ์ค่อนข้างเป็นพิษต่อสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดและมีแนวโน้มที่จะทำให้หลอดเลือดแย่ลง การแต่งหน้าและ "พฤติกรรม" ของอนุภาค LDL ของเราดูเหมือนจะได้รับอิทธิพลจากระดับกิจกรรมของเราประเภทของอาหารที่เรารับประทานระดับฮอร์โมนของเรายาที่เรากำหนดและอาจมีปัจจัยอื่น ๆ ที่ยังไม่ได้กำหนด

นักวิทยาศาสตร์กำลังเรียนรู้มากขึ้นอย่างรวดเร็วเกี่ยวกับอนุภาคไลโปโปรตีนชนิดต่างๆและอะไรที่ทำให้พวกมันมีพฤติกรรมในรูปแบบต่างๆและภายใต้สถานการณ์ที่แตกต่างกัน

เมื่อถึงจุดหนึ่งเราอาจมีสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลที่ได้รับการแก้ไขใหม่ซึ่งคำนึงถึงการเรียนรู้ใหม่ของเราเกี่ยวกับพฤติกรรมของ LDL, HDL และไลโปโปรตีนอื่น ๆ ซึ่งเป็นพฤติกรรมที่กำหนดว่าเมื่อใดและเท่าใดคอเลสเตอรอลที่พวกเขามีจะรวมอยู่ในโล่ . และสมมติฐานที่ได้รับการแก้ไขดังกล่าว (เพื่อเป็นประโยชน์) จะเสนอวิธีการใหม่ ๆ ในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของไลโปโปรตีนเหล่านี้เพื่อลดโรคหัวใจและหลอดเลือด

สิ่งที่เกี่ยวกับสารยับยั้ง PCSK9?

ผู้เชี่ยวชาญบางคนอ้างว่าผลลัพธ์ทางคลินิกที่รายงานด้วยสารยับยั้ง PCSK9 ในขณะนี้ได้ช่วยแก้สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลและโดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่จำเป็นต้องมีการแก้ไขใด ๆ ของสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลเนื่องจากผลลัพธ์เหล่านี้

การทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างแน่นอนว่าเมื่อมีการเพิ่มสารยับยั้ง PCSK9 ในการรักษาด้วยสแตตินสูงสุดโดยทั่วไปแล้วระดับคอเลสเตอรอลที่ต่ำเป็นพิเศษจะถึงระดับคอเลสเตอรอลต่ำและด้วยระดับคอเลสเตอรอลที่ต่ำเหล่านี้จะทำให้ผลลัพธ์ทางคลินิกดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

แต่ผลลัพธ์นี้ไม่ได้หมายความว่าจะมีการตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลแบบคลาสสิกขึ้นมาใหม่ หลังจากนั้นบุคคลที่ศึกษาในการทดลองเหล่านี้ยังคงได้รับการรักษาด้วยยาสแตตินในปริมาณสูงดังนั้นจึงได้รับประโยชน์ในการรักษาคราบจุลินทรีย์ "พิเศษ" ทั้งหมดซึ่งยากลุ่มสแตตินมีให้ ดังนั้นการตอบสนองทางคลินิกของพวกเขาไม่ได้เกิดจากการลดคอเลสเตอรอล "บริสุทธิ์" นอกจากนี้ผลลัพธ์ที่ดีที่ได้รับจากยา PCSK9 + สแตตินไม่ได้ลบล้างความจริงที่ว่าการลดคอเลสเตอรอลด้วยยาอื่น ๆ และวิธีการอื่น ๆ มักไม่สามารถแสดงประโยชน์ได้

แม้จะเห็นผลลัพธ์จากสารยับยั้ง PCSK9 แล้ว แต่สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลยังไม่สามารถอธิบายสิ่งที่สังเกตได้ในการทดลองทางคลินิกอย่างเพียงพอ

บรรทัดล่าง

สิ่งที่ดูเหมือนชัดเจนก็คือสมมติฐานคอเลสเตอรอลแบบคลาสสิกยิ่งลดระดับคอเลสเตอรอลของคุณความเสี่ยงของคุณก็จะลดลง - เป็นเรื่องง่ายเกินไปที่จะอธิบายถึงช่วงของผลลัพธ์ที่เราได้เห็นจากการทดลองลดคอเลสเตอรอลหรือวิธีการที่เหมาะสมที่สุดในการลดคอเลสเตอรอลที่เกี่ยวข้องกับเรา ความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด

ในระหว่างนี้ผู้เชี่ยวชาญถูกปล่อยให้อยู่ในสถานที่ที่ไม่สบายใจซึ่งสมมติฐานที่พวกเขาทุบตีเรามานานหลายทศวรรษนั้นล้าสมัยไปแล้ว แต่พวกเขายังไม่พร้อมที่จะมีคนมาทดแทน

ด้วยเหตุนี้สิ่งสำคัญคือคุณต้องจำไว้ว่าการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตและยาที่กำหนดเพื่อรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจรวมถึงยาลดไขมันได้พิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ อย่าหยุดหลักสูตรการรักษาโดยไม่ได้ปรึกษาแพทย์ก่อน