ภาพรวมของ Adrenoleukodystrophy (ALD)

Adrenoleukodystrophy (ALD) เป็นความผิดปกติของความเสื่อมที่สืบทอดได้ซึ่งเยื่อหุ้มเซลล์รอบ ๆ เซลล์ประสาทที่เรียกว่าไมอีลินเริ่มแตกตัว ในขณะที่โรคดำเนินไป ALD อาจทำให้เกิดอาการทางระบบประสาทต่างๆเช่นสมาธิสั้นอาการชักการสูญเสียทักษะการเคลื่อนไหวปัญหาการพูดและการได้ยินตาบอดและในที่สุดภาวะสมองเสื่อมที่ไม่ตอบสนอง ได้รับความสนใจจากทั่วโลกผ่านทางภาพยนตร์ปี 1992น้ำมันของลอเรนโซALD บางครั้งเรียกว่าโรคน้ำมันของลอเรนโซ

ALD เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่พบได้ยากมากซึ่งส่งผลกระทบต่อหนึ่งในทุกๆ 20,000 ถึง 50,000 คนทั่วโลกและส่วนใหญ่เป็นผู้ชายสามารถวินิจฉัยได้อย่างชัดเจนด้วยการทดสอบทางพันธุกรรมที่สามารถตรวจพบการกลายพันธุ์ที่เรียกว่า ABCD1 บนโครโมโซม X การทดสอบเดียวกันนี้สามารถใช้สำหรับการตรวจคัดกรองก่อนคลอดทารกแรกเกิดและการตั้งครรภ์ก่อนคลอด

ในขณะที่อาการเริ่มมีตั้งแต่เด็กปฐมวัยไปจนถึงวัยผู้ใหญ่ในช่วงหลัง ๆ แต่เด็กผู้ชายที่อายุน้อยกว่าจะได้รับผลกระทบรุนแรงที่สุดโดยมักจะเกิดขึ้นที่ใดก็ได้ตั้งแต่ 1 ถึง 10 ปีหลังจากมีอาการปรากฏเป็นครั้งแรก

รูปแบบการสืบทอด

อาการของ ALD อาจแตกต่างกันไปตามเพศและระยะของชีวิตเมื่อปรากฏครั้งแรกALD เป็นโรคถอยที่เชื่อมโยงกับ X ซึ่งหมายความว่าการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมตั้งอยู่บนโครโมโซม X ซึ่งเป็นหนึ่งในสองตัวที่กำหนดเพศของบุคคล เพศหญิงมีโครโมโซม X สองตัว (XX) และเพศชายมีโครโมโซม X หนึ่งตัวและโครโมโซม Y (XY) หนึ่งตัว

โดยทั่วไปแล้วผู้ชายจะได้รับผลกระทบมากที่สุดจาก X-linked recessive disorder ในขณะที่ผู้หญิงมักเป็นพาหะของการกลายพันธุ์ มีเหตุผลหลายประการนี้:

• หากคู่สามีภรรยามีเด็กชายแม่จะให้โครโมโซม X ด้วยการกลายพันธุ์ ABCD1 ในขณะที่พ่อจะให้โครโมโซม Y เนื่องจากแม่ส่วนใหญ่จะมีโครโมโซม X ที่ได้รับผลกระทบและโครโมโซม X ปกติ 1 ตัวเด็กชายจึงมีโอกาส 50/50 ในการสืบทอด ALD
• หากทั้งคู่มีหญิงสาวเป็นเรื่องยากมากที่ทั้งแม่และพ่อจะมีส่วนในการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในกรณีส่วนใหญ่เด็กผู้หญิงจะมีโครโมโซม X ปกติหนึ่งตัว ในกรณีนี้โรคอาจพัฒนาได้ แต่จะรุนแรงกว่ามากเนื่องจากโครโมโซม X ปกติจะครอบงำโครโมโซม X ด้วยการกลายพันธุ์ ABCD1 แบบถอย

สาเหตุ

การกลายพันธุ์ของยีน ABCD1 ทำให้เกิดการพร่องของโปรตีนที่ร่างกายต้องการเพื่อสลายโมเลกุลของไขมันที่เรียกว่ากรดไขมันสายยาวมาก (VLCFA) การสะสมของ VLCFA ที่เกิดขึ้นดูเหมือนจะมีผลต่อการอักเสบค่อยๆทำลายปลอกไมอีลินของเซลล์ที่ประกอบไปด้วยสารสีขาวของสมอง นอกจากนี้ยังทำลายการทำงานของต่อมหมวกไตและอัณฑะโดยตรงซึ่งทั้งสองอย่างนี้ผลิตฮอร์โมน

เหตุใดเซลล์เหล่านี้จึงได้รับผลกระทบและไม่ใช่อย่างอื่นก็ยังไม่ชัดเจนเนื่องจากความเข้มข้นของ VLCFA จะเท่ากันทั่วทั้งร่างกาย ยิ่งไปกว่านั้นความเข้มข้นของ VLCFA ในเลือดสูงไม่จำเป็นต้องสอดคล้องกับอาการ ALD ในความเป็นจริงบางคนที่มีความเข้มข้นสูงจะมีอาการที่รุนแรงกว่าในขณะที่บางครั้งผู้หญิงจะมีค่า VLCFA ในเลือดที่เป็นปกติอย่างสมบูรณ์

โดยทั่วไปแล้ว 99 เปอร์เซ็นต์ของผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 จะมีความเข้มข้นของ VLCFA ผิดปกติ

อาการ

แม้ว่าเด็กจะได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของการกลายพันธุ์ ABCD1 แต่อาการที่พวกเขาอาจพบอาจแตกต่างกันไปอย่างมาก ในท้ายที่สุดการกลายพันธุ์ (จีโนไทป์) อาจมีรูปแบบที่แตกต่างกันซึ่งแต่ละรูปแบบจะสอดคล้องกับการแสดงออกของโรคที่แตกต่างกัน (ฟีโนไทป์)

ในขณะที่นักวิทยาศาสตร์ยังไม่เข้าใจรูปแบบเหล่านี้อย่างเต็มที่พวกเขาสามารถอธิบายฟีโนไทป์ตามลักษณะที่ใช้ร่วมกันในเพศชายและเพศหญิงโดยเฉพาะอายุที่เริ่มมีอาการและระยะปกติของโรค

ฟีโนไทป์ ALD เพศชาย

ประมาณร้อยละ 35 ของผู้ป่วย ALD เกิดขึ้นก่อนอายุ 11 ปีในขณะที่ผู้ชายอายุ 21 ถึง 37 ปีเป็นกลุ่มที่ใหญ่กว่า (46 เปอร์เซ็นต์) อาการของโรคมักจะไม่รุนแรงและในบางกรณีอาจไม่ก้าวหน้าเกิน บางขั้นตอน

ฟีโนไทป์เพศชายที่พบมากที่สุดสี่ชนิดสามารถอธิบายได้อย่างกว้าง ๆ ดังนี้:

• ALD สมองในวัยเด็กเกิดขึ้นระหว่างอายุ 4 ถึง 8 ขวบและมีความสัมพันธ์กับการลดลงของการทำงานของระบบประสาทรวมถึงโรคสมาธิสั้นความไม่มั่นคงทางอารมณ์สมาธิสั้นและพฤติกรรมที่ก่อกวนและนำไปสู่อาการชักเกร็งไม่หยุดยั้งการสูญเสียทักษะยนต์ตาบอด และภาวะสมองเสื่อมที่ไม่ตอบสนองในที่สุด
• ALD ในวัยรุ่นเกิดขึ้นระหว่าง 11 ถึง 21 ปีโดยมีอาการเช่นเดียวกับ ALD ในสมองในวัยเด็กแม้ว่าจะพัฒนาในอัตราที่ช้าลง
• Adrenomyeloneuropathy (AMN) เกิดขึ้นระหว่าง 21 ถึง 37 และมีลักษณะของอาการปวดเส้นประสาทแบบก้าวหน้า (โรคระบบประสาท) มอเตอร์และการทำงานของประสาทสัมผัสบกพร่องและความผิดปกติทางเพศ ประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์จะก้าวหน้าไปสู่สมอง ALD
• ALD ในผู้ใหญ่เป็นประเภทที่เป็นจุดเด่นของ ALD ในสมอง แต่ไม่มีอาการ AMN ก่อนหน้านี้

เด็กผู้ชายหลายคนที่เป็นโรค ALD ที่อายุต่ำกว่า 8 ปีจะไม่ได้สัมผัสกับรูปแบบของโรคในสมอง แต่จะกลายเป็นโรคแอดดิสันซึ่งเป็นความผิดปกติที่ต่อมหมวกไตไม่ผลิตฮอร์โมนเพียงพอให้ร่างกายทำงานได้ตามปกติ หรือที่เรียกว่า adrenal insufficiency อาการมักจะไม่เฉพาะเจาะจงและรวมถึงความเหนื่อยล้าคลื่นไส้ผิวคล้ำขึ้นและเวียนศีรษะเมื่อยืน

มีบางคนที่มีการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ซึ่งไม่มีอาการ ALD เลย เป็นการยากที่จะบอกว่ามีกี่คนที่มักจะได้รับการวินิจฉัยว่า ALD ก็ต่อเมื่อมีอาการปรากฏขึ้น เฉพาะในกรณีที่มีการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดซึ่งอาจระบุและติดตามเด็กได้ (เพิ่มเติมเกี่ยวกับการทดสอบด้านล่าง)

อาการ ALD หญิง

อาการ ALD ในเพศหญิงมักจะเกิดขึ้นในวัยผู้ใหญ่เท่านั้นและจะค่อนข้างรุนแรงกว่าเพศชาย ในความเป็นจริงผู้หญิงส่วนใหญ่อายุต่ำกว่า 30 ปีจะไม่มีอาการเลย ข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวคือโรคแอดดิสันซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ทุกช่วงอายุ แต่มีผลต่อผู้หญิงที่เป็นโรค ALD ประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์เท่านั้น

โดยปกติจะเป็นหลังจากอายุ 40 ปีเท่านั้นที่อาการลักษณะจะปรากฏขึ้นครั้งแรกซึ่งจำแนกอย่างกว้าง ๆ ตามฟีโนไทป์ต่อไปนี้:

• โรคระบบประสาทอ่อนจะส่งผลกระทบต่อ 55 เปอร์เซ็นต์ของผู้หญิงที่เป็นโรค ALD ทำให้เกิดความรู้สึกผิดปกติและไม่สบายที่ขาในบางครั้งรวมถึงปฏิกิริยาตอบสนองที่เกินจริง
• myelopathy ระดับปานกลางถึงรุนแรงซึ่งมีผลต่อผู้หญิงร้อยละ 15 มีลักษณะอาการของ AMN ในเพศชายแม้ว่าจะรุนแรงกว่าก็ตาม
• ALD ในสมองมีผลต่อผู้หญิงที่เป็นโรค ALD ประมาณ 2 เปอร์เซ็นต์เท่านั้น

การวินิจฉัย

ALD อาจเป็นเรื่องยากที่จะสังเกตเห็นเนื่องจากโรคมีรูปแบบต่างๆมากมายและมักสับสนกับความผิดปกติอื่น ๆ โดยเฉพาะในระยะแรก ซึ่งรวมถึงโรคสมาธิสั้น / สมาธิสั้น (ADHD) และโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม (MS) ซึ่งเป็นอีกโรคหนึ่งที่เกิดจากการหลุดลอกของเส้นประสาท

หากสงสัยว่า ALD ขั้นตอนแรกคือการวัดความเข้มข้นของ VLCFA ในตัวอย่างเลือด ดำเนินการโดยใช้การทดสอบที่เรียกว่าแก๊สโครมาโตกราฟี - แมสสเปกโทรเมตรีซึ่งสามารถตรวจจับและวัดสารประกอบเฉพาะตามคุณสมบัติการดูดซับแสง หากค่า VLCFA สูงการทดสอบทางพันธุกรรมจะดำเนินการเพื่อยืนยันการมีอยู่ของการกลายพันธุ์ ABDC1

หากมีการระบุอาการทางสมองอาจมีการสั่งการทดสอบภาพที่เรียกว่าการจินตนาการด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) MRI ซึ่งใช้สนามแม่เหล็กและคลื่นวิทยุในการมองเห็นอวัยวะสามารถวัดการเปลี่ยนแปลงของสารสีขาวในสมองได้เพียงไม่กี่นาที การเปลี่ยนแปลงถ้ามีสามารถวัดได้โดยระบบที่เรียกว่าคะแนน Loes ซึ่งให้คะแนนความรุนแรงของความผิดปกติของสมองในระดับ 0 ถึง 34 คะแนนใด ๆ ที่สูงกว่า 14 จะถือว่ารุนแรง

การคัดกรอง ALD

การทดสอบทางพันธุกรรมยังสามารถใช้เพื่อคัดกรองหญิงตั้งครรภ์และทารกแรกเกิดสำหรับการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ALD ถูกเพิ่มเข้าไปใน Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) ซึ่งเป็นรายชื่อโรคทางพันธุกรรมของรัฐบาลกลางที่แนะนำสำหรับการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดของรัฐในปี 2559

แน่นอนความท้าทายในการตรวจคัดกรองคือการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ไม่สามารถคาดเดาได้ว่าอาการจะรุนแรงเพียงใด ในทางกลับกันอาจช่วยให้มั่นใจได้ว่าจะได้รับการรักษาทันทีหากและเมื่อมีอาการ

นอกจากนี้ยังสามารถใช้การทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับการตรวจคัดกรองก่อนตั้งครรภ์ ในกรณีเช่นนี้หากผู้หญิงตรวจพบการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในเชิงบวกซึ่งหมายความว่าโครโมโซม X ตัวหนึ่งของเธอมีการกลายพันธุ์ ABCD1 ทั้งคู่จะมีโอกาส 50 เปอร์เซ็นต์ที่จะมีลูกของ ALD ในรูปแบบใดรูปแบบหนึ่ง หากแม่ตรวจเป็นบวกก็สามารถตรวจพ่อได้เช่นกัน แต่ไม่น่าเป็นไปได้อย่างยิ่งที่เขาจะมีการกลายพันธุ์ของ ABCD1 เว้นแต่เขาจะมี ALD และไม่ได้รับการวินิจฉัย

การรักษา

การระบุการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในระยะแรกมีความสำคัญต่อการรักษา ALD ที่มีประสิทธิภาพ จากการรักษาที่ใช้ในปัจจุบันมีเพียงการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (หรือที่เรียกว่าการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด) เท่านั้นที่สามารถหยุดการสูญเสียไมอีลินซึ่งเป็นศูนย์กลางของการพัฒนา ALD ในสมองได้

ในขณะเดียวกันการบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทนสามารถใช้ในการรักษาโรคแอดดิสันได้ ในส่วนของน้ำมันลอเรนโซซึ่งเป็นการแทรกแซงด้านอาหารยังคงเป็นการรักษาที่มีการถกเถียงกันอย่างมากโดยมีหลักฐานทางคลินิกเพียงเล็กน้อยเพื่อสนับสนุนการใช้งาน

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งเด็กที่เป็นโรค ALD จะต้องได้รับเคมีบำบัดในปริมาณสูงเป็นอันดับแรกและอาจมีการฉายรังสีเพื่อทำให้ระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอลงเพื่อที่จะไม่ปฏิเสธเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้รับบริจาค หลังจากนั้นเซลล์จากผู้บริจาคที่ตรงกันจะถูกเก็บเกี่ยวจากไขกระดูกหรือเลือดที่หมุนเวียนและส่งไปยังผู้รับ

เมื่อไขกระดูกเริ่ม "รับ" เซลล์เหล่านี้มันจะเริ่มผลิตโปรตีนที่สามารถแยก VLCFA ที่สะสมออกมาได้โดยปกติจะใช้เวลาไม่กี่เดือนหรือหลายสัปดาห์

ในขณะที่ HSCT ได้รับการแสดงเพื่อยืดอายุและป้องกันไม่ให้เกิดความเสียหายมากขึ้นของ ALD ประสิทธิภาพของการรักษาอาจแตกต่างกันไป ยิ่งไปกว่านั้นกระบวนการนี้เรียกร้องอย่างมากว่าเด็กบางคนที่ถูกปลดจากการป้องกันภูมิคุ้มกันของพวกเขาจะเสียชีวิตด้วยการติดเชื้อก่อนที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษา ด้วยเหตุนี้ HSCT จะดำเนินการเฉพาะในกรณีที่อาการของ ALD ในสมองพัฒนาขึ้นคือในเด็กผู้ชายหรือผู้ชาย

การปลูกถ่ายที่ประสบความสำเร็จครั้งแรกเกิดขึ้นในปี 2533 และมีอีกหลายรายตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา เด็กผู้ชายตอบสนองได้ดีกว่าผู้ใหญ่และมักจะแสดงให้เห็นว่าคะแนน Loes ของพวกเขาดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด (ระดับความรุนแรงของความผิดปกติในสมองที่พบใน MRI) แม้ว่าการปลูกถ่ายไม่จำเป็นต้องช่วยให้อาการทั้งหมดดีขึ้น แต่ก็ดูเหมือนว่าจะป้องกันการเสื่อมสภาพของการทำงานของระบบประสาทหรือจิตเวชเพิ่มเติมตามการวิจัยของมหาวิทยาลัยมินนิโซตา

สิ่งหนึ่งที่ HSCT ไม่คืนค่าคือภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ

เมื่อดำเนินการในผู้ชาย HSCT ดูเหมือนจะหยุดลงแทนที่จะเป็นอาการย้อนกลับของ ALD ในขณะที่การทำงานของจิตมักจะคงที่ แต่การทำงานของมอเตอร์มักจะลดลงแม้จะได้รับการรักษา ยิ่งไปกว่านั้นจากการศึกษาของโรงพยาบาล Necker-Enfants Malades ในปารีสความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากการปลูกถ่ายมีสูง ในการวิจัยของผู้ชายที่เป็นผู้ใหญ่ 14 คนนั้นหกคนเสียชีวิตเนื่องจากเป็นผลโดยตรงจากการติดเชื้อหลังการปลูกถ่าย

ฮอร์โมนทดแทน

เนื่องจากความผิดปกติของต่อมหมวกไตหรือที่เรียกว่าโรคแอดดิสันไม่สามารถย้อนกลับได้ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจึงจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนทดแทน (HRT) เพื่อทดแทนฮอร์โมนที่ไม่ได้ผลิตโดยต่อมหมวกไต

ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการอาจเกี่ยวข้องกับ:

• ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในช่องปากเช่น prednisone หรือ Cortef (hydrocortisone) รับประทานวันละ 1-3 ครั้ง
• Florinef ในช่องปาก (fludrocortisone acetate) รับประทานวันละครั้งหรือสองครั้ง

อาจได้รับการฉีดคอร์ติโคสเตียรอยด์หากคุณไม่สามารถทนต่อยาในช่องปากได้ ผลข้างเคียงของ HRT ได้แก่ :

• คลื่นไส้
• ปวดหัว
• นอนไม่หลับ
• การเปลี่ยนแปลงอารมณ์
• การรักษาบาดแผลช้า
• ช้ำง่าย
• กล้ามเนื้ออ่อนแรง
• การเปลี่ยนแปลงของประจำเดือน
• ชัก
• ความดันโลหิตสูง
• โรคกระดูกพรุน
• ต้อหิน

น้ำมันของลอเรนโซ

น้ำมันของลอเรนโซเป็นวิธีการรักษาที่พัฒนาโดย Augusto และ Michaela Odone ในปี 1985 เพื่อเป็นการรักษาลูกชายของพวกเขาลอเรนโซซึ่งเคยมีอาการรุนแรงทางสมองของ ALD มาแล้ว การรักษาซึ่งประกอบไปด้วยน้ำมันเรพซีดและน้ำมันมะกอกในตอนแรกเชื่อว่าจะหยุดยั้งและแม้กระทั่งการย้อนกลับของโรค

ในความเป็นจริงในขณะที่น้ำมันของ Lorenzo สามารถปรับความเข้มข้นของ VLCFA ในเลือดให้เป็นปกติได้ แต่การใช้ก็ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงการเสื่อมสภาพของระบบประสาทที่ช้าหรือปรับปรุงการทำงานของต่อมหมวกไต สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า VLCFA มีบทบาทน้อยลงในการลุกลามของโรคเมื่อได้รับการยอมรับแล้ว

นอกจากนี้ยังไม่มีหลักฐานว่าน้ำมันของลอเรนโซสามารถป้องกันหรือชะลอการพัฒนาของ ALD ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ที่ไม่มีอาการได้ซึ่งจะเน้นว่าเรายังต้องเรียนรู้เกี่ยวกับโรคมากแค่ไหน