วัคซีนโมเสค: การพัฒนาเอชไอวีที่เรารอคอย?

นักวิทยาศาสตร์พยายามมากว่า 35 ปีในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวี แต่จนถึงปัจจุบันมีเพียงสี่ความคืบหน้าในการทดสอบในมนุษย์ ในจำนวนนี้มีเพียงวิธีเดียวเท่านั้นที่ได้รับการทดสอบในการทดลอง RV144 ในประเทศไทยในปี 2549 ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพบางส่วน

ความท้าทายในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีเป็นที่ทราบกันดีและส่วนใหญ่รวมถึงความสามารถของไวรัสในการหลบหลีกการป้องกันภูมิคุ้มกันของร่างกาย ความสามารถของเอชไอวีในการกลายพันธุ์อย่างรวดเร็วส่งผลให้เกิดไวรัสหลากหลายสายพันธุ์ที่วัคซีนเดี่ยวหรือคู่ยังไม่สามารถทำให้เป็นกลางได้

ด้วยเหตุนี้รูปแบบวัคซีนใหม่หรือที่เรียกว่าวิธีการรักษาแบบโมเสคจึงได้รับความหวังในหมู่นักวิจัยหลังจากความล้มเหลวของการทดลอง AIDVAX ในปี 2546 การทดลอง STEP ในปี 2550 และการทดลอง HVTN505 ในปี 2556

วัคซีนโมเสคคืออะไร?

แนวทางการฉีดวัคซีนป้องกันแบบใหม่นี้แตกต่างจากรุ่นก่อน ๆ โดยไม่ได้ จำกัด เฉพาะสายพันธุ์ไวรัสที่โดดเด่นเท่านั้น

แต่วัคซีนโมเสคจะใช้ชิ้นส่วนของไวรัสเอชไอวีที่แตกต่างกันและรวมเข้าด้วยกันเพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่กว้างขึ้น

ผู้สมัครชั้นนำที่พัฒนาโดย Janssen Pharmaceuticals ประกอบด้วยโปรตีนกระตุ้นภูมิคุ้มกัน 3 ชนิด (เรียกว่าโมเสคแอนติเจน) ที่สร้างจากยีนของเชื้อเอชไอวีหลายสายพันธุ์ แอนติเจนนี้อยู่ในไวรัสหวัดที่พิการซึ่งเรียกว่า adenovirus serotype 26 (Ad26) และส่งผ่านการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ

ผลลัพธ์ที่เป็นบวกจากการทดลองในระยะเริ่มต้นได้นำไปสู่การอนุมัติอย่างรวดเร็วของสิ่งที่เป็นเพียงการทดลองประสิทธิภาพระยะที่ 5 ในระยะที่ 5 ใน 35 ปี หรือที่เรียกสลับกันว่า HVTN705 หรือ Imbokodo trial (คำภาษาซูลูสำหรับ "grindstone" ที่นิยมใช้ในเพลงต่อต้านการแบ่งแยกสีผิว) วัคซีนโมเสค Ad26 จะได้รับการทดสอบกับผู้หญิงที่ไม่ติดเชื้อ 2,600 คนอายุระหว่าง 18 ถึง 35 ปีในแอฟริกาใต้ , มาลาวีโมซัมบิกแซมเบียและซิมบับเว

หวังว่าผู้เข้ารับการฉีดวัคซีนโมเสคจะปรับปรุงประสิทธิภาพ 31 เปอร์เซ็นต์ของการทดลอง RV144 ซึ่งผลการทดลองนี้ถือว่าไม่เพียงพอสำหรับการป้องกันเอชไอวีในปริมาณมาก

หลักฐานทางวิทยาศาสตร์

ความตื่นเต้นรอบ ๆ วัคซีนโมเสค Ad26 เกิดจากการวิจัยที่ตีพิมพ์ในมีดหมอในปี 2018 ซึ่งได้ทำการประเมินผลของวัคซีนทั้งในคนและลิงจำพวกลิง

เรียกว่าการทดลอง APPROACH การศึกษาในมนุษย์ระยะที่ I / II เกี่ยวข้องกับผู้ใหญ่ที่ไม่ติดเชื้อ 393 คนอายุ 18 ถึง 50 ปีจากคลินิก 12 แห่งในแอฟริกาตะวันออกแอฟริกาใต้ไทยและสหรัฐอเมริกา ผู้เข้าร่วมแต่ละคนได้รับการสุ่มเลือกให้ได้รับวัคซีนหนึ่งในเจ็ดชนิดหรือยาหลอก

การฉีดครั้งแรกได้รับหนึ่งเดือนก่อนการศึกษาและจากนั้นอีกครั้งที่ 12, 24 และ 48 สัปดาห์ ในบางกรณีวัคซีนเพิ่มเติมได้ถูกรวมเข้าด้วยกันซึ่งรวมถึงวัคซีนที่เรียกว่าวัคซีน gp140 ซึ่งมีการออกแบบคล้ายกับผู้สมัครวัคซีน RV144

นักวิจัยของ APPROACH รายงานว่าหลังจาก 96 สัปดาห์วัคซีนโมเสคไม่เพียง แต่ทนได้ดี แต่ยังก่อให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเอชไอวีโดยไม่คำนึงถึงการใช้วัคซีนร่วมกัน การตอบสนองที่ดีที่สุดพบได้ในผู้ที่ได้รับทั้งวัคซีน Ad26 และ gp140

ผลลัพธ์ที่ได้จากการศึกษาแบบจำลองคู่ขนานมีแนวโน้มที่ดีกว่า ด้วยเหตุนี้ลิงจำพวกลิง 72 ตัวได้รับการฉีดวัคซีนโมเสค Ad26 และสัมผัสกับเชื้อเอชไอวีใน SIV ถึง 6 ครั้ง แม้จะมีความเสี่ยงสูง แต่ 67% ของลิงที่ได้รับวัคซีนก็ยังคงปลอดเชื้อ SIV ได้

จนถึงขณะนี้ผลการทดลองที่พบทั้งในคนและลิงส่วนใหญ่เป็นไปในเชิงบวก

ความท้าทายและข้อ จำกัด

หลังจากความสำเร็จของการศึกษาแนวทางการทดลอง HTVN705 / Imbokodo จะใช้ทั้งวัคซีนโมเสค Ad26 และ gp140 ผู้เข้าร่วมแต่ละคนจะได้รับการฉีดวัคซีนทั้งหมดหกครั้งโดยให้ยาเริ่มต้นในการลงทะเบียนตามด้วยอีกครั้งในเดือนที่สามและฉีดสองครั้งในเดือนที่หกและ 12

ผู้หญิงแต่ละคนจะได้รับการตรวจติดตามเป็นประจำเป็นเวลา 24 ถึง 36 เดือนเพื่อตรวจหาผลข้างเคียงของการรักษาหรือ HIV seroconversion (การติดเชื้อ) ไม่คาดว่าจะได้ผลลัพธ์จนถึงปี 2564

จากสิ่งที่เราทราบไม่น่าเป็นไปได้ที่วัคซีนคู่จะป้องกันได้เต็มที่ ด้วยความหลากหลายของเอชไอวีจึงมีความเป็นไปได้ที่สายพันธุ์บางชนิดจะหลบหนีจากการทำให้เป็นกลางและสร้างที่หลบภัยซึ่งเรียกว่าแหล่งกักเก็บในเซลล์และเนื้อเยื่อของร่างกาย

สิ่งที่นักวิจัยหวังคือแอนติเจนโมเสคจะ "สอน" ระบบภูมิคุ้มกันในการระบุและปิดกั้นสายพันธุ์ไวรัสที่รุนแรงกว่าบางสายพันธุ์แม้ว่าจะกลายพันธุ์ก็ตาม หากการทดลองพิสูจน์ได้ว่าประสบความสำเร็จในระดับปานกลาง - ป้องกันเอชไอวีได้มากกว่า 50 เปอร์เซ็นต์ผลกระทบต่ออัตราการติดเชื้อรายใหม่อาจมหาศาล

ในปี 2560 มีผู้ติดเชื้อเอชไอวีประมาณ 1.8 ล้านคนต่อปีหรือประมาณ 50,000 คนต่อวัน 36.7 ล้านคนเป็นโรคนี้โดย 21 ล้านคนได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส

ด้วยการบริจาคเงินเพื่อให้เอชไอวีทั่วโลกลดน้อยลงวัคซีนบางชนิดแม้จะเป็นวัคซีนที่มีประสิทธิผลในระดับปานกลาง - บางคนถือว่าเป็นความหวังเดียวที่เป็นจริงในการยุติการระบาดของโรคได้ในที่สุด ในบริบทนี้การพิจารณาคดี HTVN705 / Imbokodo ถือเป็นสิ่งสำคัญ

การทดลองวัคซีนอื่น ๆ

ในขณะที่สื่อส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การพิจารณาคดีของ Imokodo แต่ก็มีการสืบสวนที่สำคัญไม่แพ้กันอื่น ๆ อยู่ระหว่างดำเนินการ บางคนมุ่งเน้นไปที่การพัฒนาวัคซีนป้องกันในขณะที่วัคซีนชนิดอื่นมีจุดมุ่งหมายเพื่อการรักษาซึ่งหมายความว่าพวกเขาสามารถช่วยควบคุมเอชไอวีได้โดยไม่ต้องใช้ยา

นอกเหนือจากการศึกษา Imbokodo แล้วการทดลองในมนุษย์ยังอยู่ระหว่างดำเนินการสำหรับแนวคิดวัคซีนป้องกันสองประการ:

1. การป้องกันโดยใช้แอนติบอดีเป็นสื่อกลาง (AMP)
2. วัคซีนที่เรียกว่า ALVAC ซึ่งก่อนหน้านี้เคยใช้ในการทดลอง RV144

การป้องกันแอนติบอดีเป็นสื่อกลาง (AMP)

Antibody-mediated Prevention (AMP) เป็นแนวทางที่นักวิทยาศาสตร์ตั้งเป้าหมายที่จะระบุและทำซ้ำชุดย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติซึ่งเรียกว่าแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง (bNAbs) ซึ่งสามารถฆ่าเชื้อเอชไอวีชนิดย่อยได้หลากหลายชนิด

ขั้นสูงสุดของการตรวจสอบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับแอนติบอดี VRC01 ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถฆ่าเชื้อเอชไอวีได้มากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ในการศึกษาในหลอดทดลอง ในขณะที่การตรวจสอบการสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟของแอนติบอดี VRC01 ในระยะแรกได้ผลไม่ดีนักโดยให้การควบคุมการติดเชื้อในระยะสั้นเท่านั้นขณะที่มีการสำรวจ bNAbs อื่น ๆ ที่อาจแข็งแรงกว่ารวมถึงแอนติบอดี N6 ซึ่งสามารถทำให้เป็นกลางได้ถึง 96 เปอร์เซ็นต์ของทุกสายพันธุ์

การศึกษาอื่นเกี่ยวกับการใช้แอนติบอดี VRC01 เป็นวิธีการป้องกันเอชไอวีที่เรียกว่าการป้องกันโรคก่อนการสัมผัสเชื้อเอชไอวี (PrEP) กำลังดำเนินการใน 10 ประเทศใน 3 ทวีป

หรือที่เรียกว่าการศึกษา AMP การตรวจสอบนี้จะเกี่ยวข้องกับการศึกษา Phase IIb ที่แยกจากกัน 2 เรื่องโดยงานวิจัยที่เกี่ยวข้องกับเกย์กะเทยและชายข้ามเพศในบราซิลเปรูและสหรัฐอเมริกาและอีกเรื่องที่เกี่ยวข้องกับผู้หญิงในแถบอนุภูมิภาคซาฮารา คาดว่าจะได้ผลลัพธ์ในปี 2563

การติดตามผล RV144

การทดลอง RV144 แม้จะมีข้อบกพร่อง แต่ก็เผยให้เห็นกลไกสำคัญบางประการที่มีการพัฒนารูปแบบวัคซีนในปัจจุบัน การศึกษานี้เกี่ยวข้องกับวัคซีนสองชนิด:

1. วัคซีน AIDSVAX ซึ่งเป็นชนิดที่ล้มเหลวในปี 2546
2. วัคซีนรุ่นใหม่ที่เรียกว่า ALVAC ซึ่งจัดส่งในไวรัส canarypox ที่พิการ

วัคซีนคู่นี้เป็นหลักฐานแรกในการป้องกันที่สำคัญในผู้ที่ไม่ติดเชื้อ น่าเศร้าที่การทดลอง RV144 และการทดลอง RV305 ครั้งต่อ ๆ ไปได้พิสูจน์แล้วว่าผลกระทบนั้นมีอายุการใช้งานสั้นลดลงจากอัตรา 60 เปอร์เซ็นต์ภายใน 12 เดือนเป็น 31 เปอร์เซ็นต์ภายใน 42 เดือน

ด้วยเหตุนี้การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงจากวัคซีน ALVAC ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าน่าสนใจมากจนการศึกษาใหม่ที่เรียกว่าการทดลอง HVTN702 หรือ Uhambo (Zulu for "Journey") กำลังดำเนินการในแอฟริกาใต้

จุดมุ่งหมายของการศึกษาคือเพื่อทดสอบประสิทธิภาพของวัคซีน ALVAC ในการป้องกันเอชไอวีเมื่อรวมกับวัคซีนเสริม gp120 การทดลองระยะ IIb / III ซึ่งกำลังดำเนินการตั้งแต่เดือนพฤศจิกายน 2559 มีชายและหญิงที่ไม่ติดเชื้อ 5,400 คน ALVAC จะได้รับการฉีดเข้ากล้ามครั้งแรกตามด้วยบูสเตอร์ 12 เดือนต่อมา คาดว่าจะได้ผลลัพธ์ในปี 2563

การวิจัยการรักษาเอชไอวี

นอกเหนือจากการป้องกันแล้วนักวิทยาศาสตร์ยังคงสำรวจทั้งการรักษาเชิงหน้าที่และการฆ่าเชื้อเอชไอวี

• วิธีหนึ่งที่การรักษาหรือการรักษาแบบผสมผสานจะควบคุมแทนที่จะกำจัดไวรัส

• สิ่งที่ปลดปล่อยและฆ่าอนุภาคไวรัสทั้งหมดอย่างสมบูรณ์ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่รู้จักกันในชื่อ "kick-kill"

การรักษาทั้งสองใช้แนวทางที่คล้ายคลึงกันโดยเกี่ยวข้องกับขั้นตอนทางทฤษฎีสองขั้นตอน:

1. การกำจัดแหล่งกักเก็บแฝงที่เอชไอวีซ่อนอยู่
2. การใช้ยาวัคซีนหรือสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันเพื่อควบคุมหรือฆ่าไวรัสที่สัมผัสเต็มที่

ในขณะที่เรามีความคืบหน้าในการกำหนดว่าเครื่องมือใดที่จำเป็นในการรักษาให้หายขาด แต่เครื่องมือเหล่านี้ยังขาดในการวิจัย ตัวอย่างเช่นสารยับยั้ง HDAC ที่ใช้ในการรักษามะเร็งได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการ "เตะ" เอชไอวีจากแหล่งกักเก็บ แต่จนถึงขณะนี้สามารถผ่านการกำจัดได้เพียงบางส่วนเท่านั้น

เพื่อให้ยามีประสิทธิภาพจำเป็นต้องเพิ่มขนาดยาให้อยู่ในระดับที่เป็นพิษ แต่ถึงอย่างนั้นก็ไม่มีความมั่นใจว่าอนุภาคทั้งหมดจะถูกปลดปล่อยออกมา

ในทำนองเดียวกันเราห่างจากการพัฒนายาวัคซีนหรือสารบำบัดภูมิคุ้มกัน (หรือการรวมกันของตัวแทน) หลายปีที่สามารถต่อต้านเอชไอวีได้อย่างเต็มที่ในทุกรูปแบบ

อย่างไรก็ตามผู้สมัครยาที่เป็นนวัตกรรมใหม่กำลังอยู่ในระหว่างการตรวจสอบอย่างไรก็ตามรวมถึง ABX464 (ซึ่งสามารถกวาดล้างแหล่งกักเก็บเอชไอวีได้ 25 ถึง 50 เปอร์เซ็นต์ในการทดลองในมนุษย์ระยะแรก) และวัคซีน HIV Conserv (ยากระตุ้นภูมิคุ้มกันซึ่งเป็นหลักฐานการทำงาน การควบคุมเอชไอวี).